1960年，镇定剂药物“沙利度胺”被许多妊娠妇女当作镇痛和止咳的药物服用。这种药物治疗效果非常明显，不曾想却酿成一场世纪悲剧，导致超过一万名“海豹婴儿”的诞生。为何会这样？这是由于当时的人们没有意识到沙利度胺是两种手性异构体的混合物，一种是药，另一种却有着致畸的毒性。
从这起，人们深深意识到手性化合物研究的重要性。而用不对称催化的方法、选择性地合成手性化合物，成为当代有机化学的热门研究领域。
近日，我院分子智造研究所张琪研究员团队，联合浙江大学化学系史炳锋教授提出，采用手性双氮配体策略将手性控制步骤后移，使得反应无需预先形成瞬时手性C-C轴，从而解决现有策略中手性源合成困难、底物要求位阻大等问题，成功合成C-N轴手性化合物。这也是将手性双氮配体引入不对称Catellani反应的首例报道，相关成果发表在《Nature Communications》。
“左手还是右手”？
走进轴手性化合物的世界
伸出双手，你会发现无论怎样摆姿势，都无法实现真正重合，我们也能轻易区分出左右手，这就是手性。如果一个物体与它的镜像不能完全重合，我们就称这种物质具有手性。
一面天使，一面魔鬼，这种两极化的反差真实存在于手性化合物中。张琪研究员解释道：“拿药物分子来说，由于构成人体的基本物质（比如氨基酸、糖、核酸等）都具有手性，人体对两种手性异构体的反应可能截然不同，出现一种是药、而另一种是毒的情况。”
“我们的研究初衷是开发出普遍适用的新方法，来构建C-N轴手性化合物。”本文第一作者金良博士表示。
目前的研究发现，不对称Catellani反应是一种钯/降冰片烯（NBE）协同催化反应，能从简单易得的原料出发，一步构建高度官能团化的复杂手性分子，在构建C-N轴手性化合物方面具有广阔的前景。2021年，武汉大学周强辉教授和浙江大学洪鑫教授联合报道了目前仅有的不对称Catellani反应构建C-N轴手性化合物，采用的是手性降冰片烯策略。
打开新思路，
采用手性双氮配体策略
“现有的催化体系略有不足，一是手性源合成困难且用量大（50 mol%），这就导致成本很高；二是其中一种底物（即芳基溴代物）要求位阻很大，应用范围局限。比如我们希望得到a+b=c，但事实上满足底物满足b的结构要求比较高，就限制了它的应用。”金良博士分析道。
既然现有的手性源用量大、成本高，团队就使用廉价易得的手性双咪唑啉配体。这种物质用量相对较低（20 mol%），引入它还可以使得小位阻的芳基溴得以适用，一举两得化解原本“b角难寻”的问题。
*本论文的共同第一作者依次为科创中心的金良博士，浙江大学李亚博士和毛益辉博士，科创中心张琪研究员和浙大史炳锋教授为本文的通讯作者，浙江大学和科创中心分别为第一、第二通讯单位。
论文标题：
Chiral dinitrogen ligand enabled asymmetric Pd/norbornene cooperative catalysis toward the assembly of C–N axially chiral scaffolds
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-024-48582-w
