近日，这项由王宝俊教授团队领衔，重点聚焦细菌双组分系统的研究工作正式发表于《Cell Systems》，为工程菌在环境监测、医疗诊断和生物制造等领域的传感应用提供了全新技术支撑。

这项工作的核心，是破解并重塑了细菌感知世界的“通信员”——双组分系统。双组分系统是细菌感知-响应外界环境变化最核心、最通用的多步信号转导通路，能感知包含多肽、重金属、抗生素、代谢物、光、温度等生物、化学、物理在内的各类信号。

然而，要将这个强大的“感知工具”转化为可按需设计的合成生物学元件，有个亟待突破的障碍横亘在前：“传统观点认为，这套系统的输出信号对胞内组分浓度变化具有鲁棒性，难以被人工调控与利用”。本文一作陈升言博士等以对铜、锌响应的双组分系统为突破口，进行了“解耦”与“重编程”实验——敲除内源基因，并用可精准控制的启动子分别操纵两个核心组分响应调节蛋白（RR）和组氨酸激酶（HK）的表达。

其中，响应调节蛋白是 “信号增强旋钮”，仅提高其浓度，就能驱动报告基因的表达水平最高提升502倍，这表明它自身就是一个强大的转录激活因子，其浓度直接决定了信号通路的输出强度；而组氨酸激酶则是 “抑制旋钮”，能将表达水平压低91倍，揭示了它在稳态下具有持续磷酸酶活性，能有效“关闭”误激活的响应调节蛋白，是维持系统低泄漏表达、高信噪比的关键。

“这意味着双组分系统实际是一个参数清晰、可量化、可预测的工程模块。”王宝俊教授解释道。“现在，我们可以像工程师调节电路参数一样，通过精确控制这两个蛋白的浓度，来定量地‘编程’整个传感系统的灵敏度、动态范围和泄漏表达水平”。

基于以上发现，王宝俊团队随即投入应用研究，希望能转化出一套标准化、高性能合成生物学工具。

从“可调”到“可预测”：团队通过设计“去耦合的正反馈回路”，在利用响应调节蛋白实现信号自我放大的同时，通过调节组氨酸激酶（“抑制旋钮”）的表达水平，实现了对传感器剂量响应曲线的线性、类开关响应可预测调控。这使得传感器可根据环境监测或医疗诊断等不同应用场景的需求，进行灵敏度的“按需定制”。

从“单一”到“融合”：基于单、双组分系统的感应特性，团队将单组分、双组分系统进行串联，巧妙构建了“协同感应系统”，融合了不同传感系统的优点。在该系统中，由前者担任高灵敏“探测器”启动信号感知、后者作为高保真“放大器”输出强信号，可以同时获得低检测限与超过200倍的高动态范围，达成了传感性能的“优势互补”。

从“专用”到“通用”：团队由此开发出了“即插即用”的生物版“低噪音放大器” 。它展现出了卓越的通用性：无论是检测砷、爆炸物的单组分传感器，还是响应各种疾病标志物的双组分传感器，只需将其输出与该放大器（即响应调节蛋白的表达调控模块）耦合，便能将原始传感器的信号输出动态范围提升4至24倍，同时维持极低的背景噪声。这种模块化、普适性的设计，使其性能超越了传统的信号放大策略。

这为生物传感器的开发应用描绘了广阔前景：想象在未来环境检测领域，我们或可开发出像pH试纸一样方便的工程菌水质检测试纸，灵敏“读”出痕量重金属污染；在医疗诊断中，能通过服用或植入“智能益生菌”，实时检测体内存在的特定疾病标志物，做出预警或治疗；在生物制造领域，更能实时感知细胞自身代谢状态，智能化生产流程，将产量和效率提升至新高度。

课题组长期邀请对合成生物学研究感兴趣的学者加盟团队或者探讨课题合作。感兴趣者可将简历、拟申请岗位和工作设想发送邮件至baojun.wang@zju.edu.cn。